فرآیندها و مسیرهایی که در دوران جوانی ما به آرامی پیش میرفتند، با آغاز پیری با شکست روبهرو میشوند. با گذشت زمان، این وقفهها ایجاد میشوند و نشانههایی را مانند از دست دادن توده عضلانی، تضعیف سیستم ایمنی، مشکلات حافظه و مواردی از این دست به همراه دارند که همه ما در آینده با آنها روبهرو خواهیم شد.
به نقل از فوربس، آنچه ما روی پوست میبینیم، در سطح ژنتیکی منعکس میشود و تفاوتهای آشکار را بین بزرگسالان جوان و مسن پدید میآورد، اما دلایل دقیق این تغییرات ژنتیکی مرتبط با سن تاکنون به خوبی شناخته نشده بودند. یک پژوهش جدید نشان میدهد که آسیب DNA ممکن است مقصر بروز پیری باشد.
به گزارش ایسنا، ژنها دنیا را میچرخانند. اغراقآمیز به نظر میرسد، اما واقعا همین طور است. هر یک از فرآیندهایی که ما برای زندگی به آنها وابسته هستیم، به نوعی توسط ژنها شکل میگیرند. به یاد داشته باشید که ژنها به عنوان طرحی برای تولید پروتئین عمل میکنند. بدون وجود پروتئین، همه چیز متوقف میشود و در نهایت، آنها مولکولهایی هستند که عملکردها را انجام میدهند.
این که یک پروتئین تولید میشود یا خیر و زمان و مکان و مقدار آن، به دقت توسط فرآیندی به نام بیان ژن تنظیم میشود. بیان ژن اساسا نوعی کلید روشن/خاموش ژنتیکی است. به عنوان مثال، هنگامی که یک شخص به دلیل عفونت ویروسی بیمار میشود، بدن او روشن کردن ژنهای مربوط به واکنش ایمنی را آغاز میکند و در نتیجه، سلولهای ایمنی مربوطه را برای کمک به دفاع در برابر تهدید بسیج میکند.
هنگامی که بیان ژن به درستی تنظیم شود، عملکرد سلولی به آرامی انجام میگیرد، اما اگر تعادل مختل شود، ژنهایی که باید خاموش باشند، ممکن است روشن باقی بمانند و بالعکس. همچنین، ممکن است مقدار خیلی زیاد یا خیلی کمی از پروتئین تولید شود.
پیری با الگوی خاصی از بیان ژن مشخص میشود. به تعبیری میتوان گفت که پیری، یک اثر انگشت ژنتیکی خاص دارد. درست مانند دزدی که اثر انگشت خود را در صحنه جرم به جا میگذارد، سن نیز نشانههای خود را باقی میگذارد و این در مورد همه گونههای جانوری، از کرمهای لولهای گرفته تا انسان صدق میکند.
تغییرات در بیان ژن مرتبط با پیری مدتی است که شناخته شدهاند، اما پاسخ دادن به آنچه که این تغییرات را در وهله اول تحریک میکند، به طرز شگفتانگیزی دشوار است. ما میدانیم که پیری در سطح ژنتیکی چگونه به نظر میرسد، اما نمیدانیم چرا این اتفاق رخ میدهد.
از DNA تا آرانای
تولید پروتئین، یک فرآیند پیچیده و چندمرحلهای است و مانند هر فرآیند پیچیدهای که چندین بخش متحرک دارد، امکان اشتباه کردن در آن زیاد است. در واقع، یافتههای این پژوهش جدید نشان میدهند که تغییرات رخداده در بیان ژن همراه با افزایش سن ممکن است با نقص در تولید پروتئین مرتبط باشند. به نظر میرسد که آسیب رسیدن به DNA، با آسیب رسیدن به یک مرحله مهم به نام «رونویسی» همراه است.
پروتئینها از آرانای تولید میشوند، اما ذخیره ژنهای ما به شکل DNA است. بنابراین، DNA ابتدا باید به آرانای تبدیل شود. در زبان فنی به این کار، رونویسی میگویند. چرا به این عمل ژنتیکی نیاز است؟ DNA ما در هسته سلولها ذخیره میشود و برای به حداقل رساندن آسیب، این ناحیه از سلول را ترک نمیکند، اما تولید پروتئین در سیتوپلاسم انجام میشود. بنابراین، اطلاعات ژنتیکی باید از هسته به سیتوپلاسم برسند.
اینجاست که آرانای یا اگر بخواهیم دقیقتر بگوییم، «آرانای پیامرسان»(mRNA) وارد عمل میشود. در حالی که DNA برای ذخیرهسازی بلندمدت استفاده میشود، آرانای پیامرسان به عنوان یک مجموعه دستورالعملهای ژنتیکی یکبار مصرف عمل میکند.
آرانای پیامرسان، نسخهای از یک ژن خاص را رمزگذاری میکند و آن را از هسته به سیتوپلاسم انتقال میدهد؛ جایی که ژن میتواند به پروتئین تبدیل شود. این فرآیند شبیه به کپی کردن بخشی از یک کتاب کمیاب است که به آن نیاز دارید، اما نمیتوانید آن را از کتابخانه خارج کنید.
بدن حتی دستگاه فتوکپی ژنتیکی خود را دارد که «آرانای پلیمراز II» یا (RNAPII) نامیده میشود. آرانای پلیمراز II، مجموعهای از چند پروتئین است که بسته به ژن نیازمند رونویسی، به بخش خاصی از DNA میچسبد و سپس در امتداد ژن مورد نظر حرکت میکند و یک کپی را از آرانای مکمل ارائه میدهد. رشته آرانای حاصل که «رونوشت» نامیده میشود، پیشساز آرانای پیامرسان است.
در این پژوهش، «آکوس گینیس»(Akos Gyenis)، «جیانگ چانگ»(Jiang Chang) و همکارانشان در «مرکز پزشکی دانشگاه اراسموس»(Erasmus MC) هلند کشف کردند که در موشهای مسنتر، آرانای پلیمراز II اغلب هنگام رونویسی DNA به آرانای شروع به توقف میکند.
آنها با تحلیل کبد موشهای دو ساله متوجه شدند که تا ۴۰ درصد از کل مجموعههای آرانای پلیمراز II متوقف شده است. به علاوه، هر مجموعه متوقفشده احتمالا سه مجموعه دیگر را در پشت خود مسدود میکند که به صفبندی رشتههای DNA میانجامد تا زمانی که انسداد برطرف شود. پژوهشگران دریافتند که ژنهای بزرگتر به ویژه در معرض این مسائل هستند که به سوگیری نسبت به بیان ژنهای کوچک منجر میشود.
با قطعشدن رونویسی، بیان ژن نیز متوقف میشود. در نتیجه، بسیاری از مسیرهای سلولی شروع به از بین رفتن میکنند. آنها از پروتئینهایی که برای عملکرد بدون مشکل مورد نیاز هستند، محروم میشوند. این شامل همه مسیرهایی است که با افزایش سن به صورت نادرست کار میکنند. به عبارت دیگر، اثرانگشت ژنتیکی که توسط رونویسی منقطع ایجاد میشود،
همان اثر انگشتی است که در اثر پیری به وجود میآید و این نشان میدهد آنها ارتباط نزدیکی دارند. مسیرهای تحت تاثیر شامل مواردی هستند که در سنجش مواد مغذی، پاکسازی بقایای سلولی، متابولیسم انرژی، عملکرد سیستم ایمنی و توانایی سلولها برای مقابله کردن با آسیب نقش دارند. همه این موارد، یک نقش حیاتی را در شکل دادن به طول عمر دارند.
پژوهشگران در مرحله بعد، به دنبال درک علت توقف آرانای پلیمراز II در موشهای مسن بودند. سوءظن آنها به آسیب DNA ختم شد که خودجوش و داخلی بود. الگوهای بیان ژن در سلولهایی که در معرض عوامل آسیبرسان به DNA قرار گرفتهاند، بسیار شبیه به نمونههایی است که در طول پیری طبیعی مشاهده میشوند.
اختلالات پیری زودرس مانند سندروم «کوکاین»(Cockayne) نیز با آسیب DNA مشخص میشوند. مکانیسمهای معمول ترمیم DNA نادرست عمل میکنند و به توقف آرانای پلیمراز II در محلهای آسیب منجر میشوند که ضایعات به شمار میروند. با توجه به این شباهتها، دانشمندان حدس زدند که آسیب DNA میتواند در پیری طبیعی نیز دخیل باشد.
پژوهشگران برای آزمایش کردن فرضیه خود، موشهای تغییریافته ژنتیکی را که فاقد سیستم ترمیمکننده DNA معمولی و مستعد آسیب DNA بودند، زیر نظر گرفتند. این موشها بسیاری از ویژگیهای پیری زودرس را نشان دادند؛ از جمله طول عمر آنها که به طور قابل توجهی کوتاه شده بود. همان طور که انتظار میرفت، سرعت رونویسی در این موشها در مقایسه با گروه سالم به طور قابل توجهی کمتر بود.
اگرچه ما درک خوبی از نحوه تغییر بیان ژن مرتبط با افزایش سن داریم، اما به طور کامل نمیدانیم که چه چیزی باعث بروز این تغییرات ژنتیکی میشود. این شرایط درست مانند این است که بدون دانستن علت اصلی، به علائم یک بیماری نگاه کنیم.
این پژوهش جدید، یکی از مکانیسمهای احتمالی را نشان میدهد و آن آسیب DNA انباشتهشده در آرانای پلیمراز II است، در حالی که تلاش میکند تا رشته الگو را به آرانای رونویسی کند. هنگامی که آرانای پلیمراز II به نقطه آسیب برخورد میکند، متوقف میشود و در رونویسی تداخل به وجود میآورد و تعدادی از مسیرهای مهم سلولی را مختل میکند.
اگرچه این پژوهش هنوز هیچ پیامدهای درمانی فوری ندارد، اما پژوهشهایی از این نوع به ما کمک میکنند تا عملکرد درونی فرآیند پیری را بهتر درک کنیم.
هرچه درک ما عمیقتر باشد، احتمال بیشتری برای توسعه مداخلات دارویی مؤثر وجود خواهد داشت. تا آن زمان، بهتر است از رفتارهایی که خطر آسیب رسیدن به DNA را به همراه دارند، مانند سیگار کشیدن و قرار گرفتن در معرض اشعه فرابنفش اجتناب کنید. محدودیت موقت کالری برنامهریزیشده نیز ممکن است به کاهش فشار رونویسی کمک کند.
این پژوهش در مجله «Nature Genetics» به چاپ رسید.