اسکندر مقدونی در سال ۳۳۱ پیش از میلاد ایران را فتح کرد و به امپراتوری هخامنشی که توسط کوروش کبیر بنیان‌گذاری شده بود پایان داد. در طول پنج قرن بعدی، فلات ایران تحت حکومت امپراتوری‌های دیگری قرار گرفت؛ در ابتدا جانشینان اسکندر یا سلوکیان بر ایران حکومت کردند و پس از آنان امپراتوری اشکانیان به صحنه آمد.
به گزارش فرادید؛ در نهایت پس از 500 سال سلسله‌ای به قدرت رسید که هدفش بازسازی شکوه امپراتوری هخامنشی بود. ساسانیان با الهام از گذشتهٔ باشکوه ایران، به فاتحانی پیروز، سازندگانی بزرگ و حامیانی برای هنر تبدیل شدند. ساسانیان بیش از چهارصد سال بر غرب آسیا سلطه داشتند و امپراتوری خود را از مرزهای امپراتوری روم و بیزانس در غرب تا امپراتوری کوشان در شرق گسترش دادند.
تندیس برنزی از یک شاه ساسانی که هویتش مشخص نیست (سمت راست) و تندیس نقره‌ای و طلایی از شاپور دوم (سمت چپ)؛ هر دو اثر مربوط به دوران ساسانی هستند و هنر ظریف فلزکاری را در آن دوران به نمایش می‌گذارند. علاوه بر این، شکل و شمایل تاج‌ها نیز بسیار چشمگیر و منحصر به فرد است.
آن‌ها برای تقویت ارتباط خود با گذشته، دستاوردهای رهبران خود را در نقش رستم (تصویر بالا) که محل سنتی آرامگاه پادشاهان هخامنشی بود حک کردند. در این دوره یک حکومت مرکزی بسیار مقتدر تشکیل شد و آیین زرتشتی نیز به دین رسمی تبدیل شد.
ساسانیان به واسطهٔ مسیرهای تجاری (از جمله جاده ابریشم) که از قلمرو آن‌ها عبور می‌کرد، پادشاهانی ثروتمند بودند. به علاوه، قلمروی آنان خانهٔ اقوام و فرهنگ‌های گوناگون بود و به خاطر کتابخانه‌های بزرگ، مراکز عظیم علمی و دستاوردهای بزرگ در هنر و معماری شناخته می‌شد.
در قرن سوم پیش از میلاد، امپراتوری اشکانی پس از سرنگونی وارثان اسکندر متولد شد. این امپراتوری از منطقهٔ شمال شرقی خراسان در ایران امروزی برخاست و حدود ۴۰۰ سال کنترل سرزمین ایران را در دست داشت. فرهنگ اشکانی تاحدی ناهمگون بود و تأثیراتی قوی از میراث یونانی‌مآبی را در خود داشت. با قدرت گرفتن اشکانیان، آن‌ها به رقیب امپراتوری روم تبدیل شدند.
اگرچه بین روم و اشکانیان درگیری‌های زیادی وجود داشت، اما نهایتا یک شورش داخلی بود که قدرت اشکانیان را در سال ۲۲۴ میلادی سرنگون کرد. نیروهایی از فارس در جنوب غربی ایران، علیه اشکانیان قیام کردند. رهبر آن‌ها، پاپگ یا بابک موسوم به شاه پارس بود؛ او احتمالا فرزند یک موبد از تبار هخامنشی به نام ساسان بود. پاپگ فرماندهی نظامی را به پسرش اردشیر سپرد.
اردشیر فرمانده‌ای موفق بود و توانست کنترل چندین شهر محلی را در اوایل دهه ۲۰۰ میلادی به دست گیرد. نیروهای اردشیر به تدریج قلمرو بیشتری را تصرف کردند تا اینکه سرانجام آخرین پادشاه اشکانی را شکست دادند و تخت سلطنت آن‌ها در تیسفون (نزدیک بغداد در عراق امروزی) را به تصرف درآوردند.
بقایای کاخ تیسفون یا طاق کسری که از مراکز حکومت ساسانیان به شمار می‌آمد و روایت‌هایی افسانه‌ای دربارۀ شکوه گذشتۀ آن وجود دارد. دورۀ دقیق ساخت این بنا معلوم نیست و تخمین‌ها از زمان شاپور اول تا دوران خسروپرویز متغیر هستند.
به این ترتیب اردشیر به اولین پادشاه این سلسله جدید تبدیل شد که به نام پدربزرگش ساسان نام‌گذاری شده بود. برای تقویت ارتباط خود با گذشتهٔ امپراتوری ایران، اردشیر لقب سنتی «شاهنشاه» (به معنی شاهِ شاهان) را برای خود برگزید؛ همان عنوانی که شاهان بزرگ هخامنشی داشتند.
اردشیر نزدیک به دو دهه حکومت کرد و در این مدت شروع به تمرکز قدرت کرد تا سرزمین‌های فتح‌شدۀ خود را تثبیت کند. همچنین در این دوره آیین زرتشتی که دین سنتی نیاکان اردشیر بود، به عنوان دین رسمی کشور انتخاب شد تا ادعای این خانواده را برای تاج و تخت تقویت کند. اردشیر همچنین به گسترش امپراتوری چشم دوخته بود و همچنان از هر فرصتی برای مقابله با دشمنان قدیمی یعنی رومیان استفاده می‌کرد.
شاپور اول در سال ۲۴۱ میلادی به قدرت رسید و در دوران حکومتش بر همان چشم‌اندازی که پدرش برای امپراتوری طرح‌ریزی کرده بود تکیه کرد. جاه‌طلبی‌های توسعه‌طلبانه او در عنوانی که او برگزید منعکس شد: «شاهنشاه ایران و انیران» که به معنی پادشاه ایرانیان و غیرایرانیان بود.
او به مبارزات نظامی در مرزهای امپراتوری روم ادامه داد و در زمانی که روم دچار ناپایداری سیاسی و اقتصادی بود، موفقیت‌های بزرگی نیز به دست آورد. نیروهای شاپور، امپراتور روم «گوردیان» را در نزدیکی تیسفون در سال ۲۴۴ کشتند. همچنین امپراتور دیگر روم موسوم به فیلیپ عرب مجبور به درخواست صلح از شاپور شد؛ رویدادی که در منابع ساسانی اینگونه ثبت شد: «او به ما ۵۰۰ هزار دینار داد و تابع ما شد. به همین دلیل، ما [شاپور] را 'شاپور پیروز' نامیدیم».
نقش‌برجستۀ اسارت والریان به دست شاپور؛ نقش رستم. این نقش‌برجسته در زیر آرامگاه امپراتوران هخامنشی حکاکی شده تا بر پیوند شاهنشاهان ساسانی با نیاکان هخامنشی تاکید کند.
شاپور به مدت دو دهه به تاخت و تاز علیه روم ادامه داد. اوج خفّت رومیان زمانی بود که نیروهای ساسانی، امپراتور والرین را در نبرد ادسا در سال ۲۶۰ به اسارت گرفتند. تصویری از این پیروزی باشکوه شاپور بر امپراتور روم در نقش رستم بر سنگ حکاکی شده است؛ تصویری که شاپور را سوار بر اسب نشان می‌دهد که مچ دست والریان را به علامت شکست دادن و به اسارت گرفتن او در دست گرفته است. فردی که در این تصویر بر روی زانو نشسته نیز احتمالا فیلیپ عرب است که با پرداخت پول درخواست صلح کرده بود.
اما نهایتا پس از یک شکست در حدود سال ۲۶۲، شاپور دیگر تلاشی برای نفوذ به قلمرو روم نکرد. شاپور در شرق نیز سرزمین‌هایی را تصرف کرد. به گفته منابع ساسانی، نیروهای او سرزمین‌هایی را در آسیای مرکزی، از جمله باختر، سغد و گندارا که متعلق به امپراتوری کوشان بود به تصرف درآوردند.
برای مدیریت این امپراتوری گسترده، شاپور سیستم حکومتی را متمرکزتر کرد و یک سلسله مراتب یکپارچه ایجاد کرد که قدرت از شاه سرچشمه می‌گرفت می‌کرد و سپس به یک وزیر اعظم تفویض می‌شد. در ذیل آن‌ها طبقاتی قرار داشتند؛ ازجمله: موبدان زرتشتی (آسرونان)؛ جنگجویان (ارتشتاران)؛ عوام (واستریوشان)؛ و صنعتگران (هوتوخشان).
در آغاز قرن پنجم، مرز ایران با امپراتوری روم به طور کلی ثابت بود و نیروهای ساسانی مرزهای شرقی امپراتوری خود را تا چین گسترش داده بودند.
پادشاهان ساسانی بر مردم بسیاری از فرهنگ‌ها و قومیت‌ها حکمرانی می‌کردند. جاده ابریشم مستقیماً از سرزمین‌های آن‌ها می‌گذشت و نه تنها ثروت، بلکه تعداد زیادی از بازرگانان مسافر از آسیای مرکزی، هند، شبه‌جزیره عربستان، مصر، مدیترانه شرقی، قفقاز، یونان و روم را به این سرزمین‌ها می‌آورد. این تنوع، ساسانیان را از لحاظ مالی و فرهنگی غنی‌تر کرد، اما حکومت‌داری را نیز پیچیده‌تر ساخت.
تندیس طلایی و نقره‌ای سر اسب، مربوط به دوره ساسانی
در قرن ششم، قدرت نظامی و فرهنگی ساسانیان تحت فرمانروایی خسرو اول یا خسرو انوشیروان، که در سال ۵۳۱ به قدرت رسید، به اوج خود رسید. او موج جدیدی از اصلاحات اداری را اجرا کرد تا پاسخ نظامی سریعی به هرگونه تهدید خارجی یا شورش داخلی تضمین کند. کشور در این زمان به چهار منطقه تقسیم شد و هر یک تحت فرماندهی نظامی خاص خود قرار گرفت.
در این زمان اگرچه زرتشتی‌گری همچنان دین رسمی کشور بود، اما بسیاری از ادیان دیگر از جمله بودیسم و یهودیت نیز در سرزمین‌های ساسانی رواج پیدا کرده بودند. تلمود بابلی، یکی از متون اصلی یهودیت ربانی، در دوران حکومت ساسانیان نگاشته شدند. در ابتدا تنوع دینی مجاز بود، اما سرکوب‌های دولتی در نهایت قدرت گرفت. مانی، رهبر دینی قرن سوم که آموزه‌های مانوی او حاوی تأثیراتی از مسیحیت و زرتشتی‌گری بود، در ابتدا تحمل می‌شد، اما نهایتا در حدود سال ۲۷۴ میلادی، روحانیون زرتشتی موفق به اجرای حکم اعدام او شدند.
به علاوه پس از اینکه مسیحیت در سال ۳۸۰ میلادی دین رسمی امپراتوری روم شده بود، رهبران ساسانی آن را با دشمن مرتبط دانستند و بنابراین آزار و اذیت مسیحیان بیشتر شده بود. با این حال، تحمل برخی از شاخه‌های مسیحیت برای آن‌ها مفید بود؛ برای مثال مسیحیان نستوری که در قرن پنجم از کلیسا جدا شده بودند، در سرزمین‌های ساسانی پناه یافتند.
فلزکاری شگفت‌انگیز ساسانیان به ویژه در ظروف و تندیس‌های گوناگون و عظمت نقش‌برجسته‌های دودمان ساسانی در نقش رستم و طاق بستان همچنان باقی مانده‌اند تا دستاوردهای آخرین پادشاهان ایران باستان را به نمایش بگذارند.
بشقاب نقرۀ طلاکاری شده، دوره ساسانی؛ صحنۀ شکار قوچ توسط فیروز
دانش نیز در دورهٔ متاخر امپراتوری ساسانی شکوفا شد؛ در قرن ششم، خسرو انوشیروان مرکز علمی گندی‌شاپور را که شاپور یکم بناکرده بود گسترش داد و مسیحیان نستوری را که از آزار و اذیت گریخته بودند در آنجا پناه داد. این پناهندگان آثار ارزشمند یونانی و سوری در زمینه‌های پزشکی و فلسفه را با خود آوردند که پادشاه دستور داد آن‌ها را ترجمه کنند.
در آغاز قرن هفتم، خسرو دوم یا خسروپرویز به جنگ با بیزانس ادامه داد. نیروهای ایرانی بیت‌المقدس، رودس و اسکندریه را اشغال کردند و حتی به دروازه‌های قسطنطنیه نیز رسیدند، اما این موفقیت‌ها هزینهٔ زیادی برای امپراتوری داشت. سال‌های طولانی جنگ، هزینه‌های مالی سنگینی به بار آورد و قدرت خسرو پرویز را تضعیف کرد.
قدرت گرفتن نظامی بیزانس و قتل خسرو پرویز در سال ۶۲۸ میلادی، به دوره‌ای از افول منجر شد. در جنوب نیز قدرت اعراب با ظهور اسلام به سرعت در حال افزایش بود و رهبران آن‌ها متوجه ضعف ساسانیان شده بودند. آن‌ها ابتدا در سال ۶۳۳ میلادی به شهرهای ایرانی حمله کردند و سه سال بعد تیسفون را اشغال کردند. نیروهای مسلمان آخرین شاه ساسانی یعنی یزدگرد سوم را در سال ۶۵۱ میلادی سرنگون کردند.
اگرچه این پایان کار آخرین امپراتوری ایران باستان بود اما «فاتحان» امپراتوری ساسانی یعنی مسلمانان به یک معنا به «وارثان» آن تبدیل شدند. مسلمانان در قرن‌های بعد از سقوط امپراتوری ساسانی منابع عظیم دانش را که در مناطق فتح‌شده ایرانی و رومی از جمله گندی‌شاپور و دیگر مراکز علمی یافته بودند، ترجمه کردند و این دانش‌ها را به سهم خود تا حد زیادی گسترش دادند؛ گسترشی که نهایتا به آنچه به عنوان دورۀ طلایی تمدن اسلامی می‌شناسیم منجر شد.